La recomendación actual de mantener la terapia antirretroviral de manera concomitante con la quimioterapia constituye uno de los cambios más importantes en la oncología de las personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana. Durante las primeras décadas de la epidemia existía una tendencia frecuente a suspender el tratamiento antirretroviral durante la administración de quimioterapia debido al temor de incrementar la toxicidad hematológica, las interacciones farmacológicas y la complejidad terapéutica. Sin embargo, la evidencia acumulada durante los últimos veinte años ha demostrado de forma consistente que la continuación de la terapia antirretroviral mejora la recuperación inmunológica, reduce la incidencia de infecciones oportunistas, incrementa la tolerancia al tratamiento oncológico, favorece la obtención de respuestas completas al tratamiento antineoplásico y aumenta de manera significativa la supervivencia global. Estas observaciones han modificado profundamente las recomendaciones internacionales, las cuales establecen que la terapia antirretroviral debe mantenerse durante todo el tratamiento del cáncer siempre que sea posible.
La base fisiopatológica de esta recomendación radica en que la progresión del virus de la inmunodeficiencia humana ocasiona una destrucción progresiva de los linfocitos T CD4+, alteraciones funcionales de los linfocitos T CD8+, disfunción de las células dendríticas, deterioro de la actividad de las células asesinas naturales y activación inmunitaria crónica. Estas alteraciones reducen la vigilancia inmunológica frente a células tumorales, favorecen la persistencia de virus oncogénicos y disminuyen la capacidad del organismo para recuperarse del intenso estrés inmunológico inducido por la quimioterapia. La supresión sostenida de la replicación viral mediante terapia antirretroviral limita la destrucción inmunitaria, favorece la recuperación gradual del compartimento de linfocitos T CD4+, disminuye la activación inflamatoria sistémica y reduce la susceptibilidad a infecciones potencialmente mortales durante la inmunosupresión inducida por el tratamiento antineoplásico. Estas observaciones sustentan la recomendación de administrar ambos tratamientos de forma simultánea. Esta información se fundamenta en las recomendaciones de la International Antiviral Society–USA, las guías del Department of Health and Human Services de los Estados Unidos y múltiples estudios clínicos realizados en pacientes con neoplasias asociadas al virus de la inmunodeficiencia humana.
La continuación de la terapia antirretroviral durante la quimioterapia mejora la recuperación inmunológica debido a que mantiene la supresión de la replicación viral incluso durante los períodos de intensa linfopenia inducidos por los agentes citotóxicos. Cuando el tratamiento antirretroviral se interrumpe, la replicación viral suele reanudarse en pocos días, incrementándose rápidamente la carga viral plasmática. Este rebote viral acelera la destrucción de linfocitos T CD4+, aumenta la inflamación sistémica y dificulta la reconstitución inmunitaria después de cada ciclo de quimioterapia. En contraste, la supresión viral continua permite que la médula ósea y el sistema inmunitario concentren sus mecanismos regenerativos en la recuperación hematológica sin el estímulo inflamatorio constante producido por la replicación viral activa. Esta afirmación está respaldada por las recomendaciones internacionales para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana y por estudios observacionales que demuestran una recuperación más rápida de los linfocitos T CD4+ y una menor incidencia de infecciones graves cuando la terapia antirretroviral se mantiene durante el tratamiento oncológico.
La terapia antirretroviral concomitante también mejora la tolerancia a la quimioterapia. Los pacientes con supresión viral presentan menor frecuencia de infecciones bacterianas, micóticas, virales y parasitarias, lo cual disminuye la necesidad de retrasar ciclos de quimioterapia, reducir dosis o suspender temporalmente el tratamiento. Asimismo, la recuperación hematológica suele ser más eficiente cuando la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana permanece controlada. La reducción de complicaciones infecciosas se traduce directamente en una mayor probabilidad de completar los esquemas oncológicos en la intensidad de dosis originalmente planificada, un factor estrechamente relacionado con mejores resultados terapéuticos en múltiples neoplasias hematológicas y tumores sólidos. Esta conclusión deriva de estudios prospectivos y retrospectivos realizados en linfomas asociados al virus de la inmunodeficiencia humana y en otras neoplasias relacionadas con la infección.
La mejoría observada en las tasas de respuesta al tratamiento antineoplásico obedece igualmente a diversos mecanismos biológicos. El control eficaz del virus disminuye la producción de citocinas proinflamatorias, reduce el agotamiento funcional de los linfocitos T, mejora la citotoxicidad mediada por células inmunitarias y favorece la restauración parcial de la inmunidad antitumoral. En tumores relacionados con virus oncogénicos, como el linfoma asociado al virus de Epstein-Barr o el sarcoma de Kaposi relacionado con el herpesvirus humano tipo 8, la recuperación inmunológica inducida por la terapia antirretroviral contribuye directamente al control de la proliferación tumoral. Esta evidencia ha sido documentada ampliamente en estudios clínicos y revisiones sistemáticas sobre neoplasias asociadas al virus de la inmunodeficiencia humana.
Por estas razones, actualmente no se recomienda suspender la terapia antirretroviral durante la quimioterapia salvo circunstancias excepcionales. La interrupción del tratamiento puede producir rebote viral, disminución acelerada de los linfocitos T CD4+, incremento del riesgo de infecciones oportunistas, selección de variantes virales resistentes y pérdida del control inmunológico alcanzado previamente. Además, la interrupción y posterior reinicio de algunos medicamentos antirretrovirales puede favorecer la aparición de resistencia farmacológica, especialmente cuando los diferentes fármacos poseen vidas medias distintas. Debido a estas consecuencias potencialmente graves, cualquier decisión relacionada con la suspensión de la terapia antirretroviral debe realizarse únicamente tras la valoración conjunta con un especialista en enfermedades por virus de la inmunodeficiencia humana.
De igual manera, el tratamiento oncológico no debe retrasarse con el propósito de optimizar el estado virológico o inmunológico del paciente cuando ello sea evitable. En muchas neoplasias agresivas, especialmente en los linfomas de alto grado, incluso retrasos relativamente cortos pueden permitir una progresión significativa de la enfermedad, incrementar la carga tumoral y reducir las probabilidades de curación. La evidencia demuestra que iniciar oportunamente la quimioterapia mientras se administra simultáneamente terapia antirretroviral proporciona mejores resultados que diferir el tratamiento del cáncer esperando una recuperación inmunológica más completa.
La selección del esquema antirretroviral durante la quimioterapia adquiere especial importancia debido al elevado potencial de interacciones farmacológicas entre ambos tratamientos. En la actualidad, los regímenes basados en inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa sin cobicistat representan la estrategia preferida. Entre ellos destacan dolutegravir, bictegravir y raltegravir.
La razón principal para preferir estos medicamentos reside en su perfil farmacocinético. La mayoría de los inhibidores de la integrasa se metabolizan predominantemente mediante glucuronidación dependiente de la enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1, con participación mínima del sistema enzimático citocromo P450. Como consecuencia, presentan escasa capacidad para inhibir o inducir las principales isoenzimas responsables del metabolismo de numerosos agentes quimioterapéuticos. Esta característica reduce considerablemente la probabilidad de alteraciones clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de los medicamentos antineoplásicos y disminuye el riesgo de toxicidad inesperada o pérdida de eficacia terapéutica.
En contraste, los esquemas potenciados con ritonavir o cobicistat presentan uno de los mayores potenciales de interacción farmacológica en oncología. Ambos medicamentos actúan como potentes inhibidores de la isoenzima citocromo P450 3A4 y de diversos transportadores celulares, entre ellos la glicoproteína P. Como consecuencia, numerosos medicamentos utilizados en oncología alcanzan concentraciones plasmáticas significativamente superiores cuando se administran junto con estos potenciadores farmacológicos.
Entre los agentes afectados se encuentran diversos alquilantes, epipodofilotoxinas como etopósido, alcaloides de la vinca, múltiples inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores del proteasoma, ibrutinib y algunas antraciclinas cuya eliminación depende parcialmente de la glicoproteína P. El aumento de la exposición sistémica incrementa el riesgo de mielosupresión grave, neurotoxicidad, mucositis, hepatotoxicidad, cardiotoxicidad y otras complicaciones potencialmente mortales. Estudios clínicos realizados en cohortes de pacientes con cáncer asociado al virus de la inmunodeficiencia humana han mostrado además que los esquemas basados en inhibidores de la proteasa se asocian con perfiles menos favorables de eficacia y toxicidad en comparación con los regímenes basados en inhibidores de la integrasa.
Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa también requieren una evaluación individualizada. Efavirenz y nevirapina inducen la actividad del citocromo P450 3A4, acelerando el metabolismo de numerosos agentes antineoplásicos. Esta inducción puede disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eficacia depende de una exposición adecuada, como varios inhibidores de tirosina cinasa y otros tratamientos dirigidos, reduciendo potencialmente su actividad antitumoral. En contraste, rilpivirina y doravirina poseen un perfil farmacocinético considerablemente más favorable porque prácticamente no inducen el citocromo P450 3A4. No obstante, rilpivirina presenta una limitación adicional, ya que su absorción gastrointestinal depende de un medio ácido, por lo que la administración simultánea de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de los receptores H2 puede disminuir significativamente su biodisponibilidad.
La zidovudina constituye uno de los medicamentos cuya utilización debe evitarse durante la quimioterapia mielosupresora. Este análogo nucleósido produce supresión medular dosis dependiente, manifestada principalmente como anemia y neutropenia. Cuando se administra simultáneamente con agentes citotóxicos que también deprimen la hematopoyesis, el efecto tóxico sobre la médula ósea resulta aditivo, incrementando notablemente el riesgo de citopenias graves, infecciones, hemorragias y necesidad de transfusiones o factores estimulantes de colonias. Por esta razón, las guías internacionales consideran preferible sustituir zidovudina antes del inicio del tratamiento oncológico cuando ello sea posible.
Estavudina y didanosina prácticamente han desaparecido de la práctica clínica moderna debido a su toxicidad acumulativa. Sin embargo, históricamente se reconoció que ambos medicamentos incrementaban el riesgo de neuropatía periférica cuando se administraban junto con compuestos derivados del platino o alcaloides de la vinca. La coexistencia de daño axonal inducido por ambos tratamientos producía una mayor incidencia de neuropatía sensitiva grave, limitando la administración de dosis adecuadas de quimioterapia.
Otro aspecto relevante corresponde al riesgo de prolongación del intervalo QT. Diversos inhibidores de la proteasa pueden prolongar la repolarización ventricular, efecto compartido con múltiples agentes utilizados en oncología, incluidas algunas antraciclinas, el trióxido de arsénico y numerosos inhibidores de tirosina cinasa. La administración conjunta incrementa el riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente fatales, especialmente torsades de pointes, por lo que resulta indispensable valorar cuidadosamente los factores predisponentes, corregir alteraciones electrolíticas, realizar electrocardiogramas seriados y considerar alternativas terapéuticas cuando existan opciones disponibles.
El manejo óptimo requiere una estrategia multidisciplinaria. La participación simultánea del oncólogo, el especialista en enfermedades por virus de la inmunodeficiencia humana, el farmacéutico especializado en oncología y el farmacéutico especializado en enfermedades infecciosas permite identificar anticipadamente interacciones farmacológicas, toxicidades superpuestas y ajustes necesarios de dosis. La revisión sistemática del tratamiento completo antes del inicio de la quimioterapia reduce significativamente la aparición de eventos adversos evitables y mejora la continuidad terapéutica.
Para la evaluación sistemática de interacciones farmacológicas, una de las herramientas más útiles es el comprobador de interacciones medicamentosas desarrollado por la Universidad de Liverpool. Esta plataforma incorpora una base de datos actualizada que incluye medicamentos antirretrovirales, agentes citotóxicos, inmunoterapia, terapias dirigidas y múltiples medicamentos de soporte utilizados en oncología. Debido a que las guías del Department of Health and Human Services no contienen un análisis tan amplio de medicamentos oncológicos, esta herramienta constituye actualmente uno de los recursos más recomendados para la práctica clínica diaria.
En pacientes que nunca han recibido terapia antirretroviral o requieren modificar su esquema por interacciones farmacológicas, el momento óptimo para iniciar el nuevo tratamiento debe individualizarse. Cuando la situación clínica lo permite, resulta razonable comenzar la terapia antirretroviral aproximadamente una semana antes de la quimioterapia para confirmar su tolerabilidad y detectar posibles efectos adversos. En otras circunstancias, especialmente cuando la neoplasia requiere tratamiento urgente, puede iniciarse la terapia antirretroviral poco después del primer ciclo de quimioterapia. Esta estrategia facilita diferenciar si los efectos adversos observados corresponden principalmente al tratamiento antineoplásico o a los medicamentos antirretrovirales, permitiendo realizar ajustes más precisos.
Durante todo el tratamiento deben realizarse controles más frecuentes de la carga viral y del recuento de linfocitos T CD4+, particularmente cuando existen interacciones farmacológicas potenciales o cuando se utilizan esquemas quimioterapéuticos intensamente linfopénicos. Estas determinaciones permiten identificar precozmente pérdida del control virológico, fracaso terapéutico o deterioro inmunológico que requieran modificaciones del tratamiento.
La aplicación de estas estrategias ha transformado de manera extraordinaria el pronóstico de las neoplasias asociadas al virus de la inmunodeficiencia humana. El ejemplo más representativo corresponde al linfoma asociado al virus de la inmunodeficiencia humana. Antes de la disponibilidad generalizada de la terapia antirretroviral, la supervivencia global era inferior al 20 %, debido a la combinación de progresión tumoral, infecciones oportunistas y limitaciones para administrar tratamientos oncológicos intensivos. En la actualidad, gracias al empleo simultáneo de esquemas quimioterapéuticos con intención curativa, como etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab ajustados según dosis, así como doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina, administrados junto con terapia antirretroviral eficaz, la supervivencia global supera el 80 % en numerosos centros especializados. Estos resultados representan uno de los mayores avances terapéuticos logrados en la intersección entre la infectología y la oncología y demuestran que el virus de la inmunodeficiencia humana ya no constituye una limitación para administrar tratamientos oncológicos potencialmente curativos cuando existe un manejo multidisciplinario adecuado.
Fuente y lecturas recomendadas:
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