Los bifosfonatos constituyen la familia de fármacos antirresortivos más utilizada en la práctica clínica para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un incremento de la resorción ósea. Su eficacia, ampliamente demostrada durante varias décadas de investigación clínica y experimental, ha transformado el abordaje de la osteoporosis y de otros trastornos esqueléticos asociados con un aumento de la actividad osteoclástica, como la enfermedad de Paget del hueso, el mieloma múltiple y las metástasis óseas de diversos tumores sólidos. Su principal objetivo terapéutico consiste en disminuir la destrucción del tejido óseo, preservar la arquitectura del esqueleto, incrementar la resistencia mecánica del hueso y reducir el riesgo de fracturas por fragilidad, uno de los desenlaces clínicos de mayor impacto sobre la mortalidad, la discapacidad y la calidad de vida. Esta información está sustentada por la evidencia científica acumulada en estudios básicos, ensayos clínicos aleatorizados y guías internacionales de práctica clínica.
El tejido óseo experimenta un proceso continuo de remodelación, mediante el cual pequeñas porciones de hueso viejo o dañado son eliminadas por los osteoclastos y posteriormente reemplazadas por hueso nuevo sintetizado por los osteoblastos. En condiciones fisiológicas existe un equilibrio entre ambas actividades celulares. Sin embargo, en numerosas enfermedades este equilibrio se rompe debido a un predominio de la resorción ósea, ocasionando pérdida progresiva de masa ósea, deterioro de la microarquitectura y aumento de la susceptibilidad a fracturas. Los bifosfonatos fueron desarrollados precisamente para corregir este desequilibrio, actuando de manera altamente selectiva sobre los osteoclastos responsables de la destrucción del tejido óseo.
Los bifosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico. Mientras que el pirofosfato fisiológico posee una estructura fósforo-oxígeno-fósforo, fácilmente degradable por acción de las pirofosfatasas presentes en numerosos tejidos, los bifosfonatos presentan una estructura fósforo-carbono-fósforo. La sustitución del átomo central de oxígeno por un átomo de carbono confiere una extraordinaria estabilidad química y resistencia frente a la hidrólisis enzimática. Gracias a esta modificación estructural, los bifosfonatos permanecen intactos durante largos periodos y pueden ejercer una acción prolongada sobre el tejido óseo.
El átomo de carbono central constituye además un punto de unión para dos cadenas laterales, denominadas convencionalmente R1 y R2, cuya composición determina las propiedades farmacológicas de cada molécula. La cadena R1 suele contener un grupo hidroxilo que incrementa considerablemente la afinidad por los cristales de hidroxiapatita presentes en la matriz mineral ósea. Esta elevada afinidad permite que los bifosfonatos se adsorban preferentemente sobre las superficies donde existe remodelación activa, especialmente en las lagunas de resorción generadas por los osteoclastos.
La cadena lateral R2 es responsable de la potencia farmacológica y del mecanismo intracelular de acción. Pequeñas modificaciones químicas en esta región producen diferencias muy importantes en la capacidad inhibitoria de los distintos compuestos. La incorporación de un átomo de nitrógeno dentro de esta cadena incrementa la potencia antirresortiva entre decenas y miles de veces respecto a los bifosfonatos más antiguos, razón por la cual los bifosfonatos nitrogenados constituyen actualmente el grupo de elección para la mayoría de las indicaciones clínicas.
Una característica fundamental de estos medicamentos es su extraordinaria afinidad por la hidroxiapatita, el principal componente mineral del hueso. Después de su administración, una proporción importante del fármaco circulante se fija rápidamente sobre las superficies óseas expuestas. Allí permanece durante años, incorporándose transitoriamente a la matriz mineral. Cuando un osteoclasto inicia un nuevo ciclo de resorción sobre esa superficie, libera el bifosfonato previamente almacenado y posteriormente lo internaliza mediante endocitosis. Este mecanismo explica la marcada selectividad del tratamiento, ya que el medicamento actúa principalmente sobre los osteoclastos activos y apenas afecta otros tejidos.
La permanencia prolongada del medicamento dentro del esqueleto constituye una de sus principales ventajas terapéuticas. Incluso después de suspender el tratamiento, pequeñas cantidades continúan liberándose lentamente durante los sucesivos ciclos de remodelación ósea, manteniendo un efecto antirresortivo residual que puede persistir durante meses o incluso años. Esta característica diferencia claramente a los bifosfonatos de otros fármacos utilizados para el tratamiento de la osteoporosis y constituye uno de los fundamentos para establecer periodos de descanso terapéutico en pacientes cuidadosamente seleccionados.
Los bifosfonatos pueden dividirse en dos grandes grupos de acuerdo con su mecanismo intracelular de acción: los bifosfonatos no nitrogenados y los bifosfonatos nitrogenados. Aunque ambos grupos producen finalmente apoptosis del osteoclasto y disminución de la resorción ósea, los procesos bioquímicos mediante los cuales alcanzan este resultado son completamente diferentes.
Los bifosfonatos no nitrogenados, entre los que destacan el etidronato y el clodronato, representan la primera generación de esta familia farmacológica. Una vez internalizados por el osteoclasto, estas moléculas son metabolizadas hacia análogos estructuralmente semejantes al adenosín trifosfato, pero funcionalmente defectuosos. Dichos metabolitos interfieren con múltiples enzimas intracelulares dependientes de adenosín trifosfato, alterando el metabolismo energético celular. Como consecuencia se produce una pérdida progresiva de la viabilidad del osteoclasto, culminando en apoptosis programada y disminución de la capacidad resortiva. Aunque este mecanismo resulta eficaz, la potencia clínica de estos medicamentos es considerablemente inferior a la de los bifosfonatos nitrogenados, motivo por el cual su utilización actual es limitada.
Los bifosfonatos nitrogenados, que incluyen alendronato, risedronato, ibandronato y zoledronato, poseen un mecanismo molecular mucho más específico y potente. Después de ingresar al osteoclasto inhiben la enzima farnesil pirofosfato sintasa, componente esencial de la vía metabólica del mevalonato. Esta vía participa en la síntesis de diversos lípidos isoprenoicos indispensables para múltiples procesos celulares.
La inhibición de la farnesil pirofosfato sintasa impide la producción de farnesil pirofosfato y geranilgeranil pirofosfato, moléculas necesarias para la prenilación de numerosas proteínas reguladoras pertenecientes a la familia de las pequeñas proteínas GTPasas, entre ellas Rab, Rho y Rac. La prenilación consiste en la incorporación covalente de cadenas lipídicas que permiten el anclaje de estas proteínas a las membranas celulares, requisito indispensable para ejercer sus funciones biológicas.
Cuando la prenilación se encuentra bloqueada, las proteínas GTPasas pierden su localización intracelular normal y dejan de participar en procesos fundamentales para la actividad osteoclástica. Como consecuencia se altera profundamente la organización del citoesqueleto, desaparece el borde rugoso característico del osteoclasto, disminuye la capacidad de adhesión a la superficie ósea, se inhibe la formación de la laguna de resorción, se reduce la secreción de protones y enzimas lisosomales responsables de la disolución de la matriz mineral y finalmente se desencadenan mecanismos de apoptosis celular.
Además de disminuir el número de osteoclastos funcionales, los bifosfonatos reducen significativamente la profundidad y extensión de cada unidad de remodelación ósea. Ello ocasiona un balance positivo de masa mineral, ya que la formación realizada posteriormente por los osteoblastos supera la cantidad previamente reabsorbida. Con el tiempo aumenta la densidad mineral ósea y mejora la resistencia mecánica del esqueleto.
Aunque el efecto primario de estos medicamentos se dirige hacia los osteoclastos, también existen acciones indirectas sobre otros componentes del remodelado óseo. La reducción de la resorción disminuye la liberación de factores de crecimiento almacenados en la matriz mineral, modifica el acoplamiento fisiológico entre osteoclastos y osteoblastos y reduce la activación de nuevos ciclos de remodelación. Como consecuencia disminuye el recambio óseo global, fenómeno que puede cuantificarse mediante la reducción de diversos marcadores bioquímicos de resorción y formación ósea.
La farmacocinética de los bifosfonatos presenta características particulares. La absorción por vía oral es muy baja, generalmente inferior al 1 %, debido a su elevada polaridad y escasa liposolubilidad. Además, la presencia de alimentos, bebidas distintas del agua o suplementos que contienen calcio, hierro, magnesio o aluminio disminuye aún más su absorción intestinal al formar complejos insolubles. Por esta razón, los bifosfonatos orales deben administrarse en ayuno, exclusivamente con agua natural, permaneciendo el paciente en posición erguida durante al menos 30 minutos después de la ingestión para reducir el riesgo de irritación esofágica.
La fracción no incorporada al hueso se elimina prácticamente sin modificaciones mediante filtración glomerular. Debido a esta vía de eliminación, los bifosfonatos están contraindicados o requieren extrema precaución en pacientes con insuficiencia renal avanzada.
Actualmente existen cuatro bifosfonatos ampliamente aprobados para el tratamiento de la osteoporosis.
El alendronato se administra habitualmente en dosis de 70 mg por vía oral una vez por semana. Constituye uno de los medicamentos con mayor evidencia científica acumulada y ha demostrado incrementos significativos de la densidad mineral ósea tanto en columna lumbar como en cadera, además de reducir la incidencia de fracturas vertebrales, fracturas no vertebrales y fracturas de cadera.
El risedronato puede administrarse en dosis de 35 mg semanales o 150 mg mensuales por vía oral. Presenta un perfil de eficacia comparable al alendronato, con reducción demostrada de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, además de producir una rápida disminución de los marcadores de remodelación ósea.
El ibandronato puede utilizarse por vía oral en dosis de 150 mg mensuales o mediante administración intravenosa de 3 mg cada 3 meses. Su eficacia para reducir fracturas vertebrales ha sido claramente demostrada. Sin embargo, la evidencia disponible no ha confirmado de forma consistente una reducción significativa de fracturas de cadera ni de fracturas no vertebrales en la población general, motivo por el cual no suele considerarse un medicamento de amplio espectro antifractura.
El zoledronato constituye el bifosfonato más potente disponible para uso clínico. Se administra mediante infusión intravenosa anual de 5 mg, lo que favorece la adherencia terapéutica al evitar la administración frecuente. Ha demostrado reducir de manera significativa las fracturas vertebrales, las fracturas no vertebrales, las fracturas de cadera e incluso la mortalidad posterior a una fractura reciente de cadera en determinados grupos de pacientes.
La eficacia clínica de los bifosfonatos ha sido confirmada mediante numerosos ensayos clínicos controlados con placebo y estudios de seguimiento a largo plazo. El alendronato, el risedronato y el zoledronato poseen evidencia robusta para disminuir el riesgo de fracturas vertebrales, fracturas no vertebrales y fracturas de cadera, por lo que son considerados medicamentos de amplio espectro antifractura. Estas reducciones del riesgo comienzan a observarse durante el primer año de tratamiento y aumentan conforme se mantiene la terapia en pacientes con adecuada adherencia.
La prevención de fracturas constituye el principal objetivo terapéutico en osteoporosis porque las fracturas por fragilidad representan una de las principales causas de discapacidad, institucionalización, pérdida de independencia funcional y mortalidad en adultos mayores. La reducción de fracturas vertebrales disminuye además el dolor crónico, la deformidad cifótica, la limitación funcional y el deterioro de la función pulmonar asociado con múltiples aplastamientos vertebrales.
La selección del bifosfonato debe individualizarse considerando el riesgo absoluto de fractura, la función renal, la tolerancia gastrointestinal, la adherencia esperada, la disponibilidad de formulaciones orales o intravenosas y las preferencias del paciente. En individuos con dificultades para cumplir correctamente las indicaciones de administración oral, la terapia intravenosa puede mejorar significativamente la persistencia del tratamiento.
El éxito terapéutico depende igualmente de una adecuada ingesta de calcio y vitamina D, de la corrección de factores modificables de riesgo, del ejercicio físico orientado al fortalecimiento muscular y al equilibrio, de la prevención de caídas y del seguimiento periódico mediante densitometría ósea y marcadores bioquímicos cuando estén indicados. La integración de estas medidas con el tratamiento farmacológico permite obtener la máxima reducción posible del riesgo de fracturas y preservar la salud del esqueleto a largo plazo.
Fuente y lecturas recomendadas:
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